VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較 ——突發(fā)傳染病高標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗的艱難探索

王業(yè)明，曹彬*

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；國家呼吸醫(yī)學(xué)中心；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院

*通訊作者

突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗本身就面領(lǐng)諸多困難，尤其是需要與疫情搶時間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗證，最為關(guān)鍵的就是快！這樣的臨床試驗結(jié)果將為后續(xù)該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價值。

VV116是我國首個國產(chǎn)靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設(shè)計并開展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結(jié)果通過同行評議，于北京時間12月29日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表[1]。該研究首次報道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時間的數(shù)據(jù)，可以為后續(xù)臨床試驗設(shè)計以及臨床用藥指導(dǎo)提供重要參考價值。

為更好理解研究初衷和臨床試驗設(shè)計，有必要先梳理一下當(dāng)時臨床試驗的背景。首先，一系列高質(zhì)量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir（莫努匹韋；發(fā)病5天內(nèi)）、Paxlovid（發(fā)病5天內(nèi)）和瑞德西韋（發(fā)病7天內(nèi)）早期使用，可減少具有高危因素人群重癥和死亡事件發(fā)生。這些臨床試驗主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數(shù)受試者未接種新冠疫苗。

但在VV116研究設(shè)計時，有幾個重要因素需要考慮：（1）上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降；（2）我國上海地區(qū)大部分人群完成了疫苗接種；（3）Paxlovid已經(jīng)被我國CDE批準(zhǔn)并被納入衛(wèi)健委診療方案，成為具有高危因素人群標(biāo)準(zhǔn)抗病毒藥物。研究團隊設(shè)計了多中心隨機對照非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116 vs. 對照藥物（輝瑞Paxlovid）對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。

初始臨床主要終點設(shè)置了轉(zhuǎn)重和癥狀恢復(fù)時間。研究團隊為了搶時間，妥協(xié)了部分嚴(yán)謹(jǐn)性，包括未開展雙盲設(shè)計（因為雙盲需要進行藥品準(zhǔn)備）。從試驗過程文件，我們可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點?？赡苁怯捎谘芯繄F隊在試驗執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)omicron致病性下降，導(dǎo)致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預(yù)期，結(jié)果表明兩組進展為重型的受試者人數(shù)為0。

也就是說，研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設(shè)計，而是原計劃以臨床轉(zhuǎn)重作為終點開展的非劣設(shè)計。奈何omicron致病性下降導(dǎo)致該終點無法實現(xiàn)，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。

最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學(xué)信息和基線情況結(jié)果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于輕型。主要終點（臨床癥狀恢復(fù)時間）結(jié)果表明，VV116 組中位癥狀恢復(fù)時間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時間為5天（風(fēng)險比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36）。眾所周知，抗病毒藥物距離發(fā)病的使用時間，是影響藥物效果的關(guān)鍵因素。發(fā)病時間5天內(nèi)使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病時間等因素進行亞組分析，結(jié)果均與全分析集（FAS）結(jié)果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復(fù)時間方面相當(dāng)。病毒學(xué)結(jié)果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉(zhuǎn)陰方面，兩組也保持了相當(dāng)?shù)乃健?/p>

從目前情況來看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應(yīng)證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應(yīng)證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應(yīng)的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導(dǎo)原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

近期日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗結(jié)果也表明，倘若采用FDA公布的14項癥狀作為主要終點進行評估將不能獲得陽性結(jié)果。而采用5項核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。

最后，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標(biāo)準(zhǔn)開展新藥臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進步所做的努力，不斷積累可靠循證依據(jù)，保障患者的臨床獲益。

VV116的藥理學(xué)特點

丁健

抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學(xué)精準(zhǔn)防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖?、可及性好等方面的優(yōu)勢，將在當(dāng)前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

這項由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光教授牽頭，7家來自上海的醫(yī)院參與的“VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較”的臨床研究結(jié)果表明，VV116與帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）對比，在患者持續(xù)臨床恢復(fù)時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid [1]。

VV116是中國科學(xué)院上海藥物研究所與中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一款新型口服核苷類抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發(fā)團隊已經(jīng)發(fā)表的部分臨床前研究結(jié)果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴地抑制新冠病毒RNA復(fù)制酶（RdRp）的活性，IC50約為0.67 μM；在Vero E6細胞模型中，VV116表現(xiàn)出較強的抑制新冠病毒原始毒株復(fù)制的活性，EC50約為0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經(jīng)口給藥50 mg/kg，一天兩次，連續(xù)5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。

臨床前研究結(jié)果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗、染色體畸變試驗及體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性，無遺傳毒性風(fēng)險[2,4]。在國內(nèi)完成的三項1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達1200 mg、多次給藥劑量最高達600 mg（一天兩次，連續(xù)5.5天）。這些試驗結(jié)果表明，VV116安全性良好，未觀察到嚴(yán)重的三級以上的不良事件（AE）[4]。

RNA復(fù)制酶作為病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療omicron變異株感染患者的有效性和安全性。