今年我們可能會看到一些市場巨大的疾病領(lǐng)域迎來多個藥物的巔峰對決，例如在肥胖癥上，諾和諾德的網(wǎng)紅減肥針?biāo)黢R魯肽很快將迎來禮來的替西帕肽的挑戰(zhàn)；而阿爾茲海默癥可能也將有兩個機(jī)理類似的新藥獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)入這一藍(lán)海市場。同一個疾病里，同時(shí)或接近同時(shí)出現(xiàn)兩個重磅藥物并不常見，借此機(jī)會，打算寫寫這些重磅藥物對決的文章。今天借禮來阿爾茲海默癥新藥三期成功的東風(fēng)，說說渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來的Donanemab即將開始的競爭。

因各種原因（比如科學(xué)，比如健康，或者更多的，可能是股票投資）關(guān)注新藥研發(fā)領(lǐng)域的人，今天（當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月3日）應(yīng)該都被阿爾茲海默癥的一個新藥刷屏了：禮來的阿爾茲海默癥新藥——清除β淀粉樣蛋白的抗體藥Donanemab的三期臨床試驗(yàn)成功了：

【資料圖】

禮來宣布其阿爾茨海默癥新藥Donanemab三期臨床實(shí)驗(yàn)成功。本文作者供圖

這是自渤健/衛(wèi)材的Lecanemab后，又一個在三期臨床試驗(yàn)展示有效性的阿爾茲海默癥藥物。Donanemab和Lecanemab從作用機(jī)理上都是清除阿爾茲海默癥的經(jīng)典病理標(biāo)記——β淀粉樣蛋白，也都是大分子抗體藥。

阿爾茲海默癥是最常見的神經(jīng)退行性疾病，也是對社會健康負(fù)擔(dān)最重的疾病。這一領(lǐng)域的新藥無疑將被廣泛關(guān)注，而伴隨著各自的產(chǎn)品成功突破三期臨床試驗(yàn)，渤健/衛(wèi)材與禮來，這兩隊(duì)三家在阿爾茲海默癥領(lǐng)域押上重注的藥企，很可能在近期迎來該領(lǐng)域從未發(fā)生過的巔峰對決。

如文章開頭所言，很多人關(guān)注這兩個阿爾茲海默癥領(lǐng)域的新藥，是出于炒股投資，像網(wǎng)上很容易找到各種分析。只不過以投資來謀求價(jià)值回報(bào)受很多影響因素，我不認(rèn)為我有資格（同時(shí)也沒有興趣）做此類分析。因此，本文不是任何投資分析，只是分析這兩個潛在的重磅新藥間即將發(fā)生的巔峰對決里，一些在新藥研發(fā)推廣上值得關(guān)注、值得思考的地方。

誰更有效？

禮來的Donanemab這次引發(fā)廣泛關(guān)注，一大原因是有效性數(shù)據(jù)亮眼，像不少新聞標(biāo)題直接是延緩認(rèn)知衰退35%。一些分析文章也從此類數(shù)字推算Donanemab的有效性高于Lecanemab。

兩個藥針對的都是阿爾茲海默癥早期（癥狀上都還只有輕度認(rèn)知障礙）且通過大腦影像證實(shí)存在β淀粉樣蛋白沉積的患者。作用也都是通過清除β樣淀粉蛋白來延緩認(rèn)知功能惡化。

類似的患者人群，類似的作用機(jī)制，再加上類似的治療目標(biāo)。這意味著兩個藥物的比拼很大程度上會取決于有效性、安全性上有沒有差異。而Donanemab報(bào)道的延緩認(rèn)知衰退35%，數(shù)字上比Lecanemab的27%好看，這也使得一些互聯(lián)網(wǎng)分析師們推斷Donanemab有效性更高。只可惜，這種分析未必能說明Donanemab有效性更高，倒反映了某些互聯(lián)網(wǎng)分析師們水平確實(shí)不高。

不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果很難直接比較，特別是當(dāng)招募的受試者不同或者有效性評價(jià)指標(biāo)不同的時(shí)候。而Donanemab和Lecanemab的三期臨床試驗(yàn)剛好把這兩項(xiàng)都占了。

從受試者上來說，禮來的Donanemab在招募受試者時(shí)檢測了患者腦部的Tau蛋白沉積。Tau的積累也被認(rèn)為和阿爾茲海默癥的病程有關(guān)。禮來主要想做的是Tau積累只有中度的患者中，Donanemab有效性如何，最后試驗(yàn)里三分之二的受試者屬于此類。35%認(rèn)知障礙延緩的有效性，是在這部分中度Tau積累的受試者里取得的，如果加上剩下三分之一Tau積累更多的患者，有效性數(shù)字下降到了22%。

Lecanemab試驗(yàn)沒有測Tau，不確定兩個藥物檢測的受試者有多大差異，讓兩個試驗(yàn)很難比較。另外，Donanemab的35%以及22%有效性，采用的是禮來自己搞的認(rèn)知障礙評估方法iADRS。該評估標(biāo)準(zhǔn)不那么常用，Lecanemab的試驗(yàn)根本沒算iADRS，所以一些出得快的文章拿Donanemab的iADRS結(jié)果去比非?；奶啤?/p>

Lecanemab的主要試驗(yàn)終點(diǎn)是更常用的CDR-SB。而看這個指標(biāo)，在Tau中度累積的受試者里，Donanemab延緩認(rèn)知惡化是36%，加上Tau高度累積的所有受試者，延緩是29%?？紤]到Lecanemab三期臨床試驗(yàn)不確定Tau累積程度，很難說它取得的27%，和Donanemab比，到底是高是低，還是類似。

比更有效，還是比更安全？

有效性上目前很難判斷孰優(yōu)孰劣，可在安全性上，Donanemab很可能會引發(fā)新爭議。β淀粉樣蛋白抗體依賴大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞來吞噬清除β淀粉樣蛋白。這一作用機(jī)理帶來了備受關(guān)注的不良反應(yīng)——ARIA，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常。ARIA顧名思義，就是在大腦影像上有異常，背后的原因是免疫細(xì)胞吞噬清除β淀粉樣蛋白時(shí)引發(fā)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致了水腫（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反應(yīng)。

ARIA是目前所有β淀粉樣蛋白抗體藥都無法避免的副作用，而且看機(jī)理就會明白，這個副作用不是光拍出來的腦成像片子不好看的問題，腦部水腫、出血等都是可以引發(fā)嚴(yán)重后果的。

如何應(yīng)對ARIA甚至到底能不能有效應(yīng)對ARIA，是β淀粉樣蛋白抗體藥上市路途中，在安全性方面的最大爭議點(diǎn)。

在禮來公布的數(shù)據(jù)中，ARIA-E在用藥組的發(fā)生率是24%，有癥狀的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期臨床試驗(yàn)中，ARIA-E發(fā)生率是12.6%，有癥狀是2.8%。

ARIA-H方面，禮來公布的數(shù)據(jù)是發(fā)生率31.4%，而Lecanemab之前三期臨床試驗(yàn)里是17.3%。這些安全性問題上，目前公布的數(shù)據(jù)可能會讓Donanemab處于劣勢。

當(dāng)然，和有效性一樣，兩個招募標(biāo)準(zhǔn)不同的試驗(yàn)試驗(yàn)比較安全性也有困難。Lecanemab試驗(yàn)中安慰劑組的ARIA-H發(fā)生率是9%，而禮來Donanemab試驗(yàn)安慰劑組ARIA-H發(fā)生率更高，達(dá)到了13.6%。

不過Donanemab面對的不僅僅是ARIA發(fā)生率從數(shù)字上看比Lecanemab高的問題。Donanemab的用藥組有兩名受試者因ARIA死亡，還有一人盡管尚未確定是ARIA致死，但是在嚴(yán)重的ARIA病癥后死亡。

Donanemab總共招募的受試者不到1800，由于是1：1隨機(jī)分配至用藥組與對照組，使用Donanemab的受試者不到900人。按公布的信息看，每治療300人可能要對應(yīng)一例ARIA導(dǎo)致的死亡，這必然會引來非議。

而且很現(xiàn)實(shí)的一點(diǎn)，Lecanemab不僅三期臨床試驗(yàn)里的ARIA發(fā)生率數(shù)字好看得多，那個試驗(yàn)里沒有受試者因ARIA死亡。

應(yīng)對ARIA是每個β樣淀粉蛋白抗體藥都須面對的挑戰(zhàn)，但Donanemab如今無疑有更大的急迫性去處理這一問題。而禮來最近開始展開Donanemab不同用藥療程的試驗(yàn)以探索降低ARIA發(fā)生率與嚴(yán)重性，也可以佐證ARIA問題的嚴(yán)峻性。

Donanemab在ARIA上遇到比Lecanemab更大的問題有點(diǎn)令人意外。Lecanemab是每兩周注射一次，整個三期臨床試驗(yàn)一直用藥；而Donanemab每四周注射一次，影像確認(rèn)清除β淀粉樣蛋白到一定程度就停藥。這些差異照道理來說應(yīng)該讓Donanemab的不良反應(yīng)表現(xiàn)更輕微。

隨著β淀粉樣蛋白抗體藥在阿爾茲海默癥中的有效性被兩個不同的分子驗(yàn)證，ARIA等不良反應(yīng)研究將成為熱點(diǎn)。

誰能先上市？

理論上來說，Lecanemab已經(jīng)上市——渤健/衛(wèi)材今年1月通過加速審批的方式獲得了FDA批準(zhǔn)。加速審批依賴的是分子標(biāo)記，即清除β淀粉樣蛋白的能力。禮來之前的試驗(yàn)設(shè)計(jì)使得Donanemab申請加速審批上市失敗——除在受試者中展示清除β淀粉樣蛋白這一分子標(biāo)記物外，還需要一定時(shí)間的安全性跟蹤。Donanemab由于申請加速審批的安全性跟蹤時(shí)間不足被拒了。

也就是說，Donanemab還未上市，而Lecanemab名義上已經(jīng)上市了。可這種上市也只是名義而已。因?yàn)橹傲硪粋€β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab獲得FDA加速上市審批時(shí)的一地雞毛，美國主要覆蓋老人的保險(xiǎn)Medicare給所有β淀粉樣蛋白抗體藥來了個特殊對待：以分子標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)獲得加速審批的，除非在驗(yàn)證有效性的臨床試驗(yàn)里使用，一律不報(bào)銷。

阿爾茲海默癥的主要患者群體是老人，Medicare的這一政策意味著獲批FDA加速上市的β淀粉樣蛋白抗體藥在美國得不到支付方認(rèn)可，沒有商業(yè)市場，等于沒上市。

因此，從現(xiàn)實(shí)角度看，Donanemab和Lecanemab都談不上真正打開了阿爾茲海默癥的大市場。誰能盡快完成FDA全面上市申請（BLA）并獲得批準(zhǔn)，誰就可能成為第一個真正打開阿爾茲海默癥廣闊商業(yè)市場的藥物。這方面Lecanemab具有絕對優(yōu)勢，它已經(jīng)遞交了全面上市申請，潛在的FDA決定日期是2023年7月6號，Donanemab預(yù)計(jì)到今年第二季度才能遞交FDA申請，即便走優(yōu)先審批通道，年底能獲批都將是奇跡。

而且這里還可能有進(jìn)一步對Lecanemab有利的變數(shù)。Medicare之前設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)是針對Aducanumab這個在三期臨床試驗(yàn)里有效性未能完全證實(shí)的藥物。Lecanemab獲得加速上市后出現(xiàn)了一個尷尬的局面：雖然和Aducanumab一樣是加速上市，可這個藥的三期臨床試驗(yàn)確實(shí)成功了。

因此，如今要求Medicare解封Lecanemab的呼聲不小。例如，美國多個地方檢察官正在商議聯(lián)合起訴，要求Medicare開始為Lecanemab買單。如果在此類壓力下，Medicare以及其它商業(yè)保險(xiǎn)轉(zhuǎn)向，那么Lecanemab很可能更早獲得先發(fā)優(yōu)勢。

之前由于Medicare的限制，渤健/衛(wèi)材都未下力做Lecanemab的商業(yè)推廣。以如今兩個藥的狀況看，短期內(nèi)Lecanemab的先手優(yōu)勢不可小覷，而Donanemab日后的追趕能力，很大程度上會取決于ARIA方面能否有改善。

是否值得的疑問

阿爾茲海默癥是對社會影響巨大的疾病，一旦有新藥能在這一廣闊市場里被認(rèn)可、被接受，那么該藥無疑將成為重磅藥物。對于Donanemab和Lecanemab來說，成功的三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)讓它們無限接近撬開阿爾茲海默癥藍(lán)海市場的大門?？墒沁@類藥物是否值得的爭議恐怕不會因此而消失，甚至可能在很長一段時(shí)間伴隨著β淀粉樣蛋白抗體藥。

別看Donanemab延緩認(rèn)知能力惡化35%的數(shù)字表面上很好看，可是無論是Donanemab還是Lecanemab，它們做到的只是在一定程度上延緩患者惡化的速度——患者仍然在惡化。這些藥物沒有阻斷阿爾茲海默癥這一退行性疾病的“退行”。

ARIA等副作用帶來的安全性問題、抗體藥物高昂的價(jià)格、每隔幾周就要經(jīng)歷的藥物注射等等，都會讓這些藥的作用到底值不值，變得不那么容易判斷。

阿爾茲海默癥領(lǐng)域的一個看法是CDR-SB評分差別在0.5分以上算是具有臨床意義的差別。Lecanemab三期臨床試驗(yàn)里，經(jīng)過18個月的用藥，Lecanemab組CDR-SB評分降低了1.21分，安慰劑組降低了1.66分，差距達(dá)到了27%，不算差，可絕對差距只有0.45分，不到0.5分。

在這方面，Donanemab倒可能有優(yōu)勢，在公布的數(shù)據(jù)里，18個月安慰劑組CDR-SB下降2.4分，按29%的延緩程度計(jì)算，絕對差距接近0.7分，過了0.5。只不過，從Lecanemab的少降低0.45到Donanemab的少降低0.7，不是靠藥物延緩認(rèn)知功能惡化程度上的能力上有絕對差距，而是兩個試驗(yàn)安慰劑組的惡化程度就有不同。

另外，CDR-SB可是0-18分的打分系統(tǒng)，4分以下屬于非常輕微的認(rèn)知功能障礙：

CDR-SB打分系統(tǒng)。本文作者供圖

Lecanemab試驗(yàn)人群基線CDR-SB只有3.2分左右，Donanemab按招募標(biāo)準(zhǔn)看大概率也是類似。

從兩個藥都是延緩惡化CDR-SB分?jǐn)?shù)20-30%的水平看，大概對應(yīng)的是用藥兩年，在本身認(rèn)知障礙等癥狀極輕微的阿爾茲海默癥早期患者身上，延緩惡化半年的水平。

無論是Lecanemab還是Donanemab，能否真正打開阿爾茲海默癥的藍(lán)海市場，恐怕將取決于能否說服醫(yī)生、患者、支付方等思考角度各異的利益相關(guān)者（stakeholder），綜合有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、便捷性等各個方面，這些藥物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。

而這還遠(yuǎn)不能算是板上釘釘?shù)氖?，也將是籠罩在處于阿爾茲海默新藥巔峰的Lecanemab和Donanemab頭頂?shù)牟淮_定性。

本文作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士，來自澎湃新聞，原文標(biāo)題：《重磅新藥的巔峰對決：渤健/衛(wèi)材與禮來的阿爾茲海默癥之戰(zhàn)即將到來》

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