神藥司美格魯肽在減肥領(lǐng)域已經(jīng)家喻戶曉，也讓GLP-1靶點(diǎn)成為明星靶點(diǎn)。

但GLP-1靶點(diǎn)的潛在療效，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止糖尿病和減肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成為GLP-1下一個競爭焦點(diǎn)。

NASH就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步

(資料圖片僅供參考)

說到NASH可能大家非常陌生，但是說到脂肪肝，想必就非常熟悉了。沒錯，NASH就是脂肪肝發(fā)展的下一步。

脂肪肝已成體檢中最為常見的身體異常的信號，而脂肪肝不受控制就可能發(fā)展成為NASH，肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH在過去幾十年間都面臨著無藥可治。

一般我們說的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中最輕的形態(tài)，即為肝臟的單純性脂肪變性(無炎癥脂肪沉積)，此種形態(tài)下，肝臟細(xì)胞與脂肪和平共處。

而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的嚴(yán)重類型，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時的肝臟細(xì)胞已經(jīng)與脂肪勢不兩立，開始互相攻擊，脂肪產(chǎn)生大量毒性脂質(zhì)代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞損傷，而損傷的肝細(xì)胞為了清除異己釋放細(xì)胞因子，又會產(chǎn)生大量炎癥因子，刺激新的炎癥和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細(xì)胞在清除異己的過程中發(fā)生程序性死亡。

但真正麻煩的還在后面，肝細(xì)胞是可以再生的，但是在反復(fù)的炎癥反應(yīng)修復(fù)中肝細(xì)胞再生變得紊亂和無序，伴隨著大量無用的纖維結(jié)締組織產(chǎn)生，久而久之，肝臟就會充盈這些結(jié)締組織，形成纖維化，肝硬化，同時反復(fù)的肝細(xì)胞新生也大大增加了癌變的風(fēng)險。

NASH已成為全球最迫切的臨床未滿足需求之一，市場空間巨大。

根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016-2025年復(fù)合增長率可達(dá)20.19%。

NASH——下一個GLP-1靶點(diǎn)的競爭領(lǐng)域

隨著研究者對GLP-1靶點(diǎn)研究的深入，發(fā)現(xiàn)GLP-1與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合后能降低肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化。

目前在NASH領(lǐng)域進(jìn)展最快的也是減肥神藥司美格魯肽。

根據(jù)諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰劑組為21.4%）。 目前在中國已啟動司美格魯肽用于NASH的3期國際多中心臨床試驗(yàn)。

當(dāng)然，在NASH領(lǐng)域也吸引了其他競爭者，作為在糖尿病和減肥領(lǐng)域相對落后的默沙東就另辟蹊徑，選擇NASH作為適應(yīng)癥開展競爭。

今日，默沙東宣布其GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動劑Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道資格，用于治療NASH。值得注意的是，相同靶點(diǎn)在NASH上臨床的還有阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906。

而默沙東在宣布Efinopegdutide被FDA授予快速通道資格的同時，也宣布將在6月21-24日舉辦的EASL會議上報(bào)告Efinopegdutide治療NAFLD的2a期臨床數(shù)據(jù)。

稍早時候，默沙東在6月7日更新了Clinicaltrials上Efinopegdutide在NASH適應(yīng)癥上的2b期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。

根據(jù)方案，2b期將入組300人。值得注意的是，默沙東為Efinopegdutide選擇了兩個對照組，一組是常規(guī)的安慰劑，另一組則是大名鼎鼎的司美格魯肽。

相比2a期針對司美格魯肽的臨床，2b期將司美用量進(jìn)一步增加，從最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用藥時間進(jìn)一步增長，從24周延長至36周。 

默沙東的臨床設(shè)計(jì)顯示了2個問題。

一方面公司認(rèn)為在NASH適應(yīng)癥上司美有望全球率先撞線獲批。

見智研究認(rèn)為，如果一旦司美率先獲批，NASH的用藥指南將會改變，如果其他在研公司還是使用安慰劑作為臨床對照組，將面臨無法上市的風(fēng)險。

此前再鼎引入的電場腫瘤療法在肺癌上就遇到這個問題，臨床做的化療對照組，但在上市前用藥指南變?yōu)镵藥。除了非小細(xì)胞肺癌，在其他適應(yīng)癥中也有多款在研藥物也面臨同樣窘境。

另一方面也說明，默沙東對自己的雙靶點(diǎn)藥物信心更足，能夠在頭對頭中擊敗司美格魯肽，拿到潛在best in class產(chǎn)品。

因此，從這項(xiàng)臨床設(shè)計(jì)來看，見智研究認(rèn)為，大藥廠的臨床設(shè)計(jì)有著更多嚴(yán)謹(jǐn)性和對未來市場的判斷。

在GLP-1之外，也有其他靶點(diǎn)在NASH成功

除了GLP-1，THR-β、FGF等也證明了在NASH上的潛力。

去年12月，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激動劑Resmetirom治療NASH的3期試驗(yàn)成功。

見智研究在此前的文章《全球首款NASH新藥超預(yù)期成功，百億美元領(lǐng)域，國內(nèi)誰能跟上？| 見智研究》中提到，從THR-β靶點(diǎn)來看，國內(nèi)唯一進(jìn)入臨床的是歌禮制藥的ASC41，公司在5年前開始做這個靶點(diǎn)驗(yàn)證，目前進(jìn)度位于國內(nèi)第一，國際第三。

今年以來在資本市場表現(xiàn)亮眼的89bio則是FGF靶點(diǎn)代表，44mg Q2W和30mg QW劑量組NASH緩解且纖維化無惡化的患者比例分別為26%和23%，是安慰劑組（2%）的12~14倍。

隨著各靶點(diǎn)藥物臨床傳來好消息，幾十年來無藥可用的NASH領(lǐng)域，終將迎來新藥可用。

綜上，GLP-1靶點(diǎn)在減肥領(lǐng)域迎來極大成功，但GLP-1的未來遠(yuǎn)不止減肥，隨著臨床研究的進(jìn)行，在百億NASH領(lǐng)域?qū)⒂瓉硐乱粋€競爭。

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