在專利上，中國(guó)的創(chuàng)新藥企們?cè)趹?zhàn)略層面是相對(duì)重視的，但在戰(zhàn)術(shù)層面卻是相對(duì)落后的。專利其實(shí)是進(jìn)攻的長(zhǎng)矛，而不是防御的盾牌，如果認(rèn)識(shí)不到這一點(diǎn)，我們的企業(yè)將來還會(huì)吃虧。本文試圖帶領(lǐng)讀者了解創(chuàng)新藥專利斗爭(zhēng)背后的故事，以及中國(guó)的創(chuàng)新藥們出海時(shí)在專利上要注意哪些。

【資料圖】

一場(chǎng)有準(zhǔn)備的起訴

6月13日，艾伯維旗下Pharmacyclics公司在美國(guó)特拉華州地區(qū)法院提起訴訟，指控百濟(jì)神州的BTK抑制劑藥物澤布替尼侵權(quán)了其最近批準(zhǔn)的一項(xiàng)專利。

該專利代號(hào)為US11672803（以下簡(jiǎn)稱“803專利”），于6月13日被美國(guó)專利局授權(quán)。也即，在803專利被授權(quán)的當(dāng)天，艾伯維就發(fā)起了侵權(quán)訴訟。

“從發(fā)起訴訟的時(shí)間，和在803專利申請(qǐng)過程中對(duì)權(quán)利要求的修改過程，可以看出艾伯維的訴訟大概是有備而來?！?/strong>美國(guó)專利律師辛筱斑在MedIP的發(fā)文中寫道。辛筱斑主要從事專利相關(guān)法律意見和咨詢，服務(wù)過多家跨國(guó)藥企、初創(chuàng)公司。803專利的家族比較大，已經(jīng)有至少10件專利在美國(guó)授權(quán)。但是在803專利之前授權(quán)的同族美國(guó)專利都著眼于保護(hù)伊布替尼的具體結(jié)構(gòu)?！斑@一次故事已經(jīng)更新，投訴中的專利是關(guān)于在某種化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)的使用方法，而不是結(jié)構(gòu)本身?！泵绹?guó)醫(yī)藥媒體Fierce Pharma評(píng)論道。

新獲授權(quán)803專利的權(quán)利要求第一條如下：

根據(jù)辛筱斑的分析，在803專利申請(qǐng)最初的權(quán)利要求中并沒有這個(gè)結(jié)構(gòu)。在2022年8月的一次對(duì)權(quán)利要求的修正中，艾伯維才在權(quán)利要求中加入了權(quán)利要求1中的這個(gè)結(jié)構(gòu)。而且這個(gè)結(jié)構(gòu)的圖像并沒有在專利說明書中直接出現(xiàn)。

“對(duì)于一款有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，一些公司可能對(duì)其發(fā)起知識(shí)產(chǎn)權(quán)潛在侵權(quán)的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情。尤其針對(duì)一款像澤布替尼這樣對(duì)癌癥患者而言具備顯著差異化的藥物來說，更是如此?！卑贊?jì)神州在今日零點(diǎn)1分的回應(yīng)文中寫道，并表示將對(duì)Pharmacyclics發(fā)起的專利侵權(quán)指控開展堅(jiān)決辯護(hù)。

大家都關(guān)注的是訴訟帶來的影響。在訴狀長(zhǎng)達(dá)17頁(yè)的源文件中有提到，“在803專利期間，百濟(jì)神州將繼續(xù)在美國(guó)制造、使用、銷售、出售澤布替尼，和/或進(jìn)口澤布替尼到美國(guó)?！?/strong>而百濟(jì)也在公告中表示，本次訴訟目前未對(duì)百悅澤在美國(guó)的研發(fā)和銷售產(chǎn)生不利影響，且預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)公司的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生重大不利影響。

誠(chéng)如百濟(jì)神州的回應(yīng)，專業(yè)人士也都認(rèn)為這是再正常不過的商業(yè)行為，而且從過往的數(shù)據(jù)來看，此類訴訟判賠的勝率并不高。同日，艾伯維聲稱Coherus違反了一項(xiàng)關(guān)于修美樂的專利和解協(xié)議。

而美國(guó)資本市場(chǎng)對(duì)此似乎司空見慣，消息公布后股價(jià)和交易量并無(wú)異常表現(xiàn)，6月13日至6月15日期間累計(jì)跌幅5.7%。相對(duì)“年輕”的港股和A股投資者表現(xiàn)截然相反，消息傳出當(dāng)日隨即放量暴跌（跌幅超過10%），不過今日股價(jià)均有不小幅度的回升。

投資人一夜間恍然如夢(mèng)，我們也該明白，這是創(chuàng)新藥商業(yè)戰(zhàn)中常見且不可避免的一個(gè)層面。過去沒有恰恰是中國(guó)創(chuàng)新藥還沒能夠走到讓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手看到，并感到潛在威脅的層面，澤布替尼作為首個(gè)出海的創(chuàng)新藥，而且是被驗(yàn)證過的同類最佳（BIC）產(chǎn)品，已經(jīng)讓艾伯維這樣的對(duì)手感到壓力。

作為艾伯維的核心品種之一的伊布替尼，為其貢獻(xiàn)了全年收入的8%，而今卻受阿卡替尼和澤布替尼的影響在大適應(yīng)證（R/R CLL/SLL）上節(jié)節(jié)敗退。今年第一季度銷售額為8.78億美元，同比下滑25.2%。

而在美國(guó)以臨床數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)的市場(chǎng)，澤布替尼則因?yàn)?期臨床頭對(duì)頭的成功市場(chǎng)占有率一路攀升，并且未來還將持續(xù)。數(shù)據(jù)顯示2023年第一季度，澤布替尼在全球的銷售收入高達(dá)2.114億美元，同比增長(zhǎng)103%，其中近七成收入來自美國(guó)市場(chǎng)。得益于CLL/SLL適應(yīng)證上市的推動(dòng)，澤布替尼美國(guó)市占率已提升至10%。

強(qiáng)大的同時(shí)難免會(huì)經(jīng)歷各種阻力，百濟(jì)神州的一舉一動(dòng)都將為中國(guó)創(chuàng)新藥出海提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。醫(yī)藥的后來者們，除以正常的商業(yè)邏輯去看待事情本身的同時(shí)，還要學(xué)會(huì)未雨綢繆。

我們面對(duì)怎樣的專利軍團(tuán)們

這件事，遑論結(jié)果，都給中國(guó)藥企提了個(gè)醒。中國(guó)創(chuàng)新藥在顯示國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的過程中，必將遇到各樣的阻擋。專利和法規(guī)是最常見的一種。

在跨國(guó)藥企的組織架構(gòu)中，具有規(guī)模的法務(wù)部門是不可或缺的配置。他們?nèi)粘Ｇ抑匾墓ぷ骶褪菄@自己公司的重磅產(chǎn)品建立一系列全面且細(xì)致的專利，行業(yè)中稱為“專利叢林”，以達(dá)到“密不透風(fēng)”的效果。

建立“專利叢林”，一方面可以對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的仿制或者挑戰(zhàn)專利行為設(shè)置“障礙”或“屏障”；另一方面在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手研發(fā)出可能落入己方專利的產(chǎn)品后，對(duì)其進(jìn)行專利侵權(quán)訴訟阻擊競(jìng)品。

中國(guó)的創(chuàng)新藥企們面對(duì)著怎樣強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，其實(shí)并沒有被充分認(rèn)識(shí)到。以本次起訴的艾伯維為例，他無(wú)疑是一個(gè)相當(dāng)強(qiáng)大的對(duì)手。

修美樂無(wú)疑是展示艾伯維專利能力最好的例子。修美樂在美國(guó)的核心專利本應(yīng)于2016年到期，核心專利到期通常會(huì)引發(fā)生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的進(jìn)入。但艾伯維通過建立與該藥物相關(guān)的其他132項(xiàng)專利，使該期限延長(zhǎng)了六年。這六年，修美樂的年銷售額整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，總計(jì)約為1813億美元。

中間有很多小插曲。比如2016年，安進(jìn)就想成為第一個(gè)分羹者，遭到艾伯維的侵權(quán)指控，最終結(jié)果是雙方同意將上市時(shí)間推遲到2023年1月。

值得關(guān)注的是，艾伯維在美國(guó)為修美樂提交了約250項(xiàng)專利申請(qǐng)，其中90%是在該藥首次批準(zhǔn)后申請(qǐng)的，近一半是在2014年之后提交的，距離其核心專利到期僅兩年。這些二級(jí)專利申請(qǐng)的目的就是組建一個(gè)“專利叢林”，阻礙生物類似藥公司的競(jìng)爭(zhēng)。

到2019年，一群修美樂的第三方付款人對(duì)艾伯維提起一項(xiàng)集體的反壟斷訴訟，聲稱修美樂的“專利叢林”違反了反壟斷法，但最終被裁定為“艾伯維并未通過建立修美樂的‘專利叢林’來非法阻礙競(jìng)爭(zhēng)?！?/p>

無(wú)獨(dú)有偶。百濟(jì)神州的第一大股東安進(jìn)也不是吃素的，其在專利領(lǐng)域的強(qiáng)勢(shì)甚至讓后來者們不敢開發(fā)或者“繞道”開發(fā)。

以PCSK9單抗為例，安進(jìn)的依洛尤單抗憑借專利斗爭(zhēng)，將同期上市的阿利西尤單抗遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后，占據(jù)了67%的市場(chǎng)份額。同時(shí)還影響了后繼者們的開發(fā)路徑。盡管越來越多的企業(yè)布局PCSK9靶點(diǎn)，但全球與中國(guó)卻呈現(xiàn)出截然不同的開發(fā)形勢(shì)。在進(jìn)度領(lǐng)先的候選產(chǎn)品中，以BMS、默沙東、諾和諾德為代表的公司并沒有選擇單抗類型，而是涉及環(huán)肽、多肽、ASO療法和疫苗等類型，劑型則向口服探索。

創(chuàng)新藥企的專利短板

這件事也暴露出國(guó)內(nèi)藥企在專利策略上的幾個(gè)短板。

專利銀行上海服務(wù)中心CEO顧曉軍對(duì)E藥經(jīng)理人表示，首先暴露出了國(guó)內(nèi)和國(guó)外在整個(gè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的理念認(rèn)知的差距，缺乏國(guó)際化思維的專利戰(zhàn)略布局。“專利其實(shí)是進(jìn)攻的長(zhǎng)矛，而不是防御的盾牌，如果認(rèn)識(shí)不到這一點(diǎn)，我們的企業(yè)將來還會(huì)吃虧?！?/strong>

其次是投入和策略上。從過往對(duì)專利的檢索和分析來看，中國(guó)的創(chuàng)新藥企們?cè)趹?zhàn)略層面是相對(duì)重視的，但在戰(zhàn)術(shù)層面卻是相對(duì)落后的?！拔覀兒苌倏吹絿?guó)內(nèi)有醫(yī)藥企業(yè)做一些迷惑性的專利布局，從專利的數(shù)量上，一個(gè)產(chǎn)品可能也就幾件專利保護(hù)，這與國(guó)外藥企相差甚遠(yuǎn)?！?/p>

專利申請(qǐng)數(shù)量也有待增加。熟悉藥品專利的律師劉德旺給了一組數(shù)據(jù)，“瑞士、美國(guó)等歐美藥企年專利申請(qǐng)量都超過1000件，相較之下，國(guó)內(nèi)藥企往往是在幾百件的數(shù)量?！?/p>

在顧曉軍看來，完整的專利思維及布局應(yīng)該包含四個(gè)層面：

第一個(gè)層面，能防止競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手抄襲的專利。“這一層，我們國(guó)內(nèi)大多數(shù)的企業(yè)都有認(rèn)識(shí)了并能做到了”。

第二個(gè)層面，是除了保護(hù)自身還要有迷惑競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專利，“以免讓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手快速洞悉我們核心的技術(shù)內(nèi)容?！?/p>

第三個(gè)層面，是防御性的專利?！斑@個(gè)專利是可以拿去起訴對(duì)方的，但我們不要輕易地去起訴，一旦競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)行專利起訴，我們可以用作反訴的武器。”

第四個(gè)層面，“通過前面三個(gè)完整的專利保護(hù)，我們可以去用專利去干擾或者打擊競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，把競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?jǐn)D出市場(chǎng)，來占領(lǐng)市場(chǎng)?！?/strong>

“一個(gè)成熟的企業(yè)，即使不能達(dá)到第四個(gè)層面，專利起碼要、布局到前三個(gè)層面，以保障自身的經(jīng)營(yíng)安全?！鳖檿攒娍偨Y(jié)道。

另阿基米德創(chuàng)新人廖磊也提到，未來創(chuàng)新藥企出海不僅應(yīng)該對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)的專利法律進(jìn)行深入研究，還需選擇與跨國(guó)藥企達(dá)到同等水平的供應(yīng)商，以便應(yīng)對(duì)來自技術(shù)、產(chǎn)品批次穩(wěn)定性、符合法規(guī)的文件以及供應(yīng)鏈的挑戰(zhàn)。

劉德旺也表示，中國(guó)創(chuàng)新藥企的專利布局合理有待提高。從專利類型布局角度來看，國(guó)內(nèi)藥企的專利布局往往較為單一，例如藥品化合物專利、藥品制造方法專利、藥品使用方法專利、藥品制造設(shè)備專利等等不夠全面。而從國(guó)家和地區(qū)的布局來看，國(guó)內(nèi)藥企專利還應(yīng)進(jìn)一步布局海外主要市場(chǎng)。

本文作者：彡氜，來源：E藥經(jīng)理人，原文標(biāo)題：《被全球TOP2藥企起訴，這次百濟(jì)是給創(chuàng)新藥出?！疤死住?！》