在ADA（美國糖尿病協(xié)會）上，禮來、諾和諾德、勃林格殷格翰（BI）、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、先瑞達(dá)等公司都公布了自家GLP-1產(chǎn)品的新進展。從注射到口服，數(shù)據(jù)越來越好，GLP-1的大混戰(zhàn)越來越近了。

不過隨著大混戰(zhàn)的臨近，這些GLP-1產(chǎn)品的臨床對照組也成為一個新的觀察點。

1、禮來明星雙靶點GLP-1 /GIPR替爾泊肽后，還有3靶點GLP-1R/GIPR/GCGR

明星雙靶點GLP-1 /GIPR替爾泊肽更新數(shù)據(jù)，在治療72周后仍有療效，10mg劑量組體重減輕13.4%，15mg劑量組體重減輕15.7%，安慰劑組體重減輕3.2%。仍未有明顯平臺期。

【資料圖】

在雙靶點已經(jīng)取得驚人效果的背景下，禮來又啟動三靶點GLP-1R/GIPR/GCGR減肥藥Retatrutide的三期臨床，并認(rèn)為其將在替爾泊肽基礎(chǔ)上進一步提高療效，預(yù)期最高劑量可以減重22-24%，并且主要是脂肪的減少。

2、禮來口服小分子GLP-1R藥物Orforglipron，在兩項二期臨床試驗中取得了顯著的進展

禮來無疑已經(jīng)在GLP-1領(lǐng)域全面出擊，雙靶點、三靶點之后，口服藥效果也驚人。見智研究在《減肥藥廠商比減肥患者更焦慮 | 見智研究》中曾闡述過Orforglipron相對于口服司美的優(yōu)勢在于其是小分子藥物，生物利用度高出20倍以上，且不會受飲食影響。

此次公布的Orforglipron減重二期臨床中，體重在36周時持續(xù)下降，所有劑量的體重都有所減少，范圍為9.4%（21.6磅或9.8公斤）至14.7%（34.0磅或15.4公斤），而安慰劑組的體重減少了2.3%（5.3磅或2.4公斤）。受試者的平均基線體重為240磅（109公斤）。

糖尿病二期臨床中，Orforglipron治療26周Hb1Ac降低2.1%，安慰劑和度拉糖肽組分別降低0.43%和1.10，減重則達(dá)到10.1kg，安慰劑和度拉糖肽組分別減重2.2kg和3.9kg。這樣的數(shù)據(jù)競爭力明顯。

3、BI的Survodutide在未有2型糖尿病人中減肥效果更加，減重比例從14.%提升到19%

BI的Survodutide此次延續(xù)了之前優(yōu)異的數(shù)據(jù)，沒有糖尿病的減肥病人中效果有大幅提升，達(dá)到19%。

在未有2型糖尿病的II期臨床中，4.8 mg劑量組受試者（實際治療分析）46周體重下降接近19%。此前有2型糖尿病人的同期減重數(shù)據(jù)為14.9%。

兩個最高劑量組中，高達(dá)40%的受試者體重下降至少20%，而安慰劑組中這一比例為0%。這意味著該產(chǎn)品也沒有進入平臺期。

4、諾和諾德發(fā)布多項真實世界研究，口服司美格魯肽效果顯著

諾和諾德的先發(fā)優(yōu)勢明顯，在數(shù)據(jù)披露上更為領(lǐng)先，在其他家紛紛披露臨床數(shù)據(jù)的時候，諾和諾德已經(jīng)披露了7項項真實世界數(shù)據(jù)的回顧研究。

其中口服和注射兩種司美格魯肽對2型糖尿病患者血糖控制和體重結(jié)果的影響值得關(guān)注。

1）對于口服司美格魯肽，該回顧性研究12個月隨訪結(jié)果顯示，納入的398名患者平均體重從102.4 kg顯著下降至98.9 kg（p＜0.001），體重下降≥5%和≥10%的患者比例分別為33.4%和11.1%。

諾和諾德在今年3月公布了司美格魯肽口服版本25mg和50mg在2型糖尿病人群中的降糖和減重效果：

在堅持司美格魯肽片劑治療且無需接受其它2型糖尿病藥物治療的人群中，25mg和50mg劑量可分別將受試者的體重減輕7.0kg和9.2kg，減重效果顯著優(yōu)于7mg和14mg劑量。

2）對于注射劑型司美格魯肽，該回顧性研究12個月隨訪結(jié)果顯示，1926例患者平均體重從106.3 kg降至102.2 kg（p＜0.001），分別有37.9%和13.3%的患者的體重降低≥5%和≥10%。

隨著真實世界數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)生，EMA發(fā)出擔(dān)憂的以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物安全性問題也將更加清晰。

5、信達(dá)生物/禮來的雙靶點GLP-1R/GCGR瑪仕度肽延續(xù)此前已公布數(shù)據(jù)

信達(dá)此前已公布過數(shù)據(jù)，見智研究曾在《下一個全民神藥？信達(dá)生物能靠“瑪仕度肽”翻身嗎？| 見智研究》中有過分析，瑪仕度肽效果與BI的Survodutide46周相似，潛力很大。

在肥胖二期臨床，6mg劑量組Mazdutide治療24周體重減輕12.62%（相對安慰劑組）。高劑量9毫克的組24周后減重幅度達(dá)到15%。

但瑪仕度肽也存在明顯的問題，就是公司與禮來的權(quán)益比例到底如何。

6、恒瑞雙靶點和口服1期數(shù)據(jù)公布，期待后續(xù)更多進展

恒瑞醫(yī)藥公布了小分子GLP-1R口服HRS-7535和GLP-1R/GIPR雙靶點HRS9531的一期臨床數(shù)據(jù)。

在口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）1期多次遞增劑量的第29天時，HRS-7535組病人體重自基線平均下降4.38kg。

GLP-1R/GIPR雙靶點HRS9531數(shù)據(jù)顯示更多的劑量依賴。對于單次遞增劑量，8.1m組第8天時平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%），體重下降呈劑量依賴性。在多次遞增劑量中，0.9~5.4mg組第29天時（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

7、biotech廠商先為達(dá)，26周減重14.7%，兩項中國3期臨床已全部入組

成年肥胖癥患者接受ecnoglutide?2.4mg治療26周后，體重較基線降低14.7%

在成年肥胖患者中, 治療26周后，ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg組的受試者體重分別較基線降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4mg組，P<0.001），而對照藥利拉魯肽3.0mg組的受試者體重較基線降低8.8%。

目前先為達(dá)已經(jīng)在中國開展減重和糖尿病的3期臨床，并全部入組，3期數(shù)據(jù)將于24年披露。

綜上：無論是大廠還是biotech，在減重領(lǐng)域，大家都在各顯神通。但是值得注意的是，領(lǐng)先廠商目前在臨床選擇上已經(jīng)超前選擇司美格魯肽進行頭對頭，而一些保守廠商還在選擇利拉魯肽或者安慰劑做對照。

從后續(xù)市場競爭角度來看，顯然選擇利拉魯肽和安慰劑的廠商將很難在明后年在減重或糖尿病領(lǐng)域與頭部廠商競爭，見智研究在《減肥神藥GLP-1的下一個百億市場——NASH | 見智研究》中分析過，一旦領(lǐng)先廠商藥物獲批，并成為一線用藥指南，后續(xù)所有同類產(chǎn)品如果沒有頭對頭證明非劣或優(yōu)效，則不再有上市可能。

從司美格魯肽和替爾泊肽相關(guān)進度來看，這一情況在未來2年很可能會發(fā)生，這也是觀察GLP-1產(chǎn)品未來商業(yè)化潛力的重點。

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