“我向她承諾，在她20歲之前找到治愈的辦法?！?/p>

【資料圖】

2016年，Jacob Sten Petersen研究了1型糖尿病療法20多年后，他自己的女兒Vita卻被診斷出患有這種棘手的疾病。

1型糖尿病，一種由胰島素絕對缺乏引起的高血糖，患者以兒童和青少年為主，他們需要終身使用胰島素替代治療，每天要忍受至少4次的胰島素注射，10余次的扎手指血糖監(jiān)測。

截至目前，1型糖尿病還沒有根治的方法。

“Vita的癥狀來得如此悄無聲息，且出乎意料，雖然我接受過醫(yī)學培訓并從事相關(guān)工作，但我最初并沒有想到她可能患有糖尿病，”Petersen回憶道。

“但我將永遠記得，我第一次測試她血糖的那一刻。我當時就知道，Vita的生活瞬間變得更具挑戰(zhàn)性?！?/p>

“我覺得我對糖尿病患者的生活了解很多，但實際上，直到維塔被診斷出來，我才真正理解，得了這種慢性疾病是什么感覺。我們每天面臨100個決定，幫助她控制血糖，并確保她的健康。這確實令我大開眼界。”

Vita的病給Petersen一家?guī)砹顺林氐拇驌?，但悲傷于事無補，身為諾和諾德副總裁兼細胞療法研發(fā)負責人的Petersen意識到，他所從事的工作具有了全新的意義。

從1998年開始，Petersen領(lǐng)導的團隊一直在研究干細胞療法，希望在未來某一刻治愈1型糖尿病。

“Vita今天五歲了，”他說，“如果我們能夠在15年內(nèi)完成我們的研究，她的1型糖尿病就可以在她20歲時被治愈。就個人而言，我在追求我們的目標方面沒有比這更有動力了。”

目前，Petersen團隊已經(jīng)能夠?qū)⒏杉毎D(zhuǎn)化為葡萄糖敏感的、分泌胰島素的β細胞，這一療法尚處在動物試驗階段。

在Petersen全力攻克1型糖尿病的過程中，諾和諾德旗下針對2型糖尿病的藥物Ozempic正在風靡全球，不過，是以減肥藥的身份。

一年來，諾和諾德Ozempic和姐妹藥物Wegovy在好萊塢大放異彩，馬斯克稱Wegovy幫助他成功減重20斤，在TikTok上，甚至有一首專門寫該藥物的歌曲。

另外，諾和諾德近日發(fā)布的試驗數(shù)據(jù)顯示，Wegovy將嚴重心臟疾病的風險降低了20%，為火熱的市場情緒添了一把新柴。

今年以來，諾和諾德股價暴漲逾30%，總市值一度達到4230億美元，超過丹麥的國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），并成為僅次于法國奢侈品巨頭LVMH的歐洲最有價值的公司。

從全球糖尿病藥物之王，到減肥藥“新一哥”，如此巨大的跨界，諾和諾德究竟是如何做到的？

一個“副作用”造就的傳奇

故事要從一只蜥蜴說起。

吉拉毒蜥，一種生活在美國西南部的小型蜥蜴，也是美國唯一的有毒蜥蜴。

科學家們偶然發(fā)現(xiàn)，吉拉毒蜥的毒液中含有一種血糖調(diào)節(jié)肽——Exendin-4，與一種名為胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的人類蛋白質(zhì)驚人得相似。GLP-1可通過刺激胰島素分泌來幫助調(diào)節(jié)血糖水平。

它就是吉拉毒蜥能夠暴飲暴食但不得糖尿病的關(guān)鍵。

加上Exendin-4的降解速度比人的GLP-1慢得多，可持續(xù)數(shù)小時，它被視為一種更好的藥物開發(fā)模型。

經(jīng)過幾年的努力，基于exendin-4的Extenatide（艾塞那肽，通用名百泌達）——全球第一種GLP-1模擬藥誕生。當患者的血糖水平較高時，Extenatide會向患者的胰腺發(fā)送信號，以分泌更多的胰島素。

該藥物由禮來和Amylin制藥公司共同研發(fā)，2005年4月獲得美國美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療2型糖尿病。

Extenatide開創(chuàng)了全新的糖尿病藥物類別，且比傳統(tǒng)的治療方法更安全有效。如今，全球仍有數(shù)十萬患有糖尿病的成人和兒童在使用Extenatide。

2010年1月，諾和諾德開發(fā)的Victoza(諾和力，利拉魯肽注射液)——GLP-1模擬藥——獲得FDA批準，同樣用于治療2型糖尿病。

但在臨床試驗的過程中，科研人員發(fā)現(xiàn)，GLP-1模擬藥在調(diào)節(jié)血糖的同時，還有一系列副作用，比如食欲降低。

原來，GLP-1會向人的大腦發(fā)送信號，讓大腦產(chǎn)生飽腹感，延緩消化，最終達到減肥的效果。

瘦子當?shù)赖慕裉?，這種副作用恰恰是“管不住嘴”還“邁不開腿”的減肥人士的福音。

諾和諾德也看到了其中的商機，開始著手開發(fā)GLP-1減肥藥。

2014年，諾和諾德首款治療肥胖的GLP-1藥物Saxenda（利拉魯肽）獲得FDA批準。

2017年，現(xiàn)任首席執(zhí)行官Lars Fruergaard Jorgensen掌舵后，諾和諾德GLP-1糖尿病注射劑Ozempic（每周注射一次）獲得批準，用于治療2型糖尿病，該藥物于次年上市。

意識到其減肥藥的潛力后，諾和諾德又開發(fā)了高劑量Ozempic，專門針對肥胖癥，并將其命名為Wegovy。

Wegovy在2021年6月被FDA批準用于治療成人慢性肥胖癥，次年12月又被批準治療12-18歲青少年肥胖癥。

在針對Wegovy的一次試驗中，患者體重減輕了約15%，這一戰(zhàn)績令Saxenda和其他減肥藥物相形見絀。

Ozempic和Wegovy都屬于Semaglutide（司美格魯肽，也有譯為索馬魯肽）——一種最新的GLP-1模擬藥物。

在中國，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療成人2型糖尿病，以及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件風險。但截至目前，司美格魯肽在中國還未被批準用于減肥。

馬斯克、好萊塢安利，全球掀起減肥風潮

由于減肥效果顯著，Ozempic和Wegovy上市后，以迅雷不急掩耳之勢風靡硅谷和好萊塢。

去年8月，馬斯克在Twitter發(fā)文表示減肥成功，僅一個月的時間減掉了20磅體重（約9公斤）。在回答網(wǎng)友關(guān)于快速減肥秘訣問題時，他表示秘訣是禁食和Wegovy。

在“身材標桿“好萊塢，演員和制片人們頻繁交流減肥經(jīng)驗。今年3月的奧斯卡頒獎典禮上，主持人Jimmy Kimmel暗示，這些一線明星都在使用Ozempic。

Ozempic相關(guān)話題更是風靡各大社交平臺。在TikTok上，Ozempic話題瀏覽量超過12億次，甚至還有一首專門為其創(chuàng)作的歌曲。

在馬斯克、好萊塢名人的帶貨下，Ozempic和Wegovy在全球掀起了減肥狂潮，也被減肥人士奉為“減肥神藥”。

值得注意的是，這類藥品價格昂貴，Ozempic注射劑一個月的用量要935美元（約合人民幣6808元），Wegovy注射劑28天的用量要1349美元。

許多保險公司為糖尿病患者報銷Ozempic，但若用于減肥，報銷就參差不齊。

然而，昂貴的售價無法阻止人們搶購Ozempic和Wegovy，便秘、嘔吐、腹瀉甚至是自殺念頭等副作用和風險也無法阻止他們。

華爾街見聞此前提到，Ozempic遭到減肥人士瘋搶，導致一些真正需要它的糖尿病患者買不到藥。

供應(yīng)能力不足，“減肥藥一哥”之路道阻且長

“減肥神藥”一針難求，暴露了諾和諾德內(nèi)部存在的供應(yīng)問題。

Jorgensen承認，諾和諾德誤判了市場對減肥藥的需求。

“我們想，好吧，一開始，也許這是被壓抑的需求......但事實并非如此?！?/p>

這位56歲的高管還說：“當你的產(chǎn)品有需求時，卻無法生產(chǎn)，這不是一個好的商業(yè)選擇?！?/p>

由于缺貨嚴重，諾和諾德于5月份將美國低劑量Wegovy的供應(yīng)量削減了50%，以保護已經(jīng)服用該藥的患者。諾和諾德于4月份增加了第二條生產(chǎn)線，并計劃增設(shè)第三條生產(chǎn)線。

一些消費者因搶不到諾和諾德的“減肥神藥”而轉(zhuǎn)向了它的競爭對手，禮來公司Mounjaro等同類減肥藥的需求大幅飆升。

根據(jù)禮來公布的最新研究，Mounjaro可以幫助患者減掉20%以上的體重，并可能于今年在美國獲得批準。

另外，禮來的三靶點候選藥物Retatrutide，可以在不到一年的時間內(nèi)將體重減輕24%。

截至目前，全球大約40家公司，包括制藥巨頭輝瑞和安進都在爭相開發(fā)GPL-1減肥藥。

輝瑞正在開發(fā)一款名為danuglipron、每日用藥兩次的GLP-1藥丸，該藥可能會更便宜。

與此同時，安進正在開發(fā)一種GLP-1模擬藥、實驗性注射劑AMG133，該藥物還能抑制可導致肥胖的GIP激素。且患者每月僅需服用一次，頻率低于目前的任何一種藥物。

后來者狂奔不止，諾和諾德可能無法充分利用其先發(fā)優(yōu)勢，坐穩(wěn)“減肥藥一哥”的位置。

股價兩倍于同行的諾和諾德，幾乎沒有犯錯的空間。

晨星公司高級分析師Karen Andersen表示：“安全、供應(yīng)問題或其他競爭對手看到強勁數(shù)據(jù)方面的任何負面意外，（諾和諾德）股價都可能對此敏感。”

除了供應(yīng)瓶頸之外，諾和諾德還面臨其他問題——定價過高。

Obesity雜志2月份的一項研究指出，按照其成分構(gòu)成，Wegovy的售價每月可低至40美元，相比之下，Wegovy每年售價高達17600美元。

對此，諾和諾德辯稱，高售價反映了療效、藥物的醫(yī)療價值以及國家報銷系統(tǒng)等因素。

諾和諾德的供應(yīng)主要集中在美國，那里的制藥公司掌握著最高的價格并賺取大部分利潤。由于它在其他地方推出的Wegovy的售價要低得多，因此可能會引發(fā)爭議。

Ozempic的每月費用在美國超過900美元，而在英國僅為73英鎊（94美元），在德國約為73歐元（81美元）。

然而，就目前而言，諾和諾德旗下的所有產(chǎn)品都有人買單。

“減肥神藥”還有多少想象力？

杰富瑞分析師估計，Ozempic、Wegovy和Mounjaro等注射劑的全球年度市場規(guī)模將增長至1500億美元，一些分析師預(yù)測此類藥物可能成為制藥行業(yè)有史以來最重磅的藥物之一。

哈佛商學院管理實踐教授Joe Fuller認為，Ozempic類藥物的誕生改變了醫(yī)藥行業(yè)的游戲規(guī)則，是該行業(yè)“iPhone時刻”到來的標志。

“這有多大的影響？答案是巨大，”Fuller說。

“僅就減肥而言，這實際上就是創(chuàng)造了一種新產(chǎn)品。幾乎相當于價格實惠的無線電話的誕生，因為當時沒有解決方案，而且現(xiàn)有的解決方案基本上是無效的?！?/p>

Ozempic類減肥藥售價昂貴，因此往往不在保險公司的承保范圍內(nèi)。此外，這些減肥藥會抑制食欲，當患者停止服用后，其效果就會減弱。

為了說服保險公司承保，制藥公司展示了大量減肥藥對健康的好處。

諾和諾德近日在這個方向上邁出了一大步。該公司一項為期五年的SELECT研究表明，與安慰劑相比，Wegovy可以將超重或肥胖的非糖尿病患者心臟病發(fā)作和中風的風險降低20%。

近日發(fā)布的一項研究報告顯示，Wegovy可能在美國未來10年內(nèi)預(yù)防多達150萬起心臟病、中風和其他心血管疾病，這可能會使未來10年內(nèi)美國減少4300萬肥胖人口。

此外，預(yù)計到2030年，全球?qū)⒂?0億人患有肥胖癥。

廣闊的市場空間，意味著喜人的盈利能力。

分析師預(yù)測，今年諾和諾德的銷售額將達到2240億克朗（約合334億美元），是2018年Ozempic上市時的兩倍。

Wegovy和Ozempic預(yù)計分別帶來超過40億美元和120億美元的收入。

預(yù)計到2026年，諾和諾德年度營收增速預(yù)計將保持在兩位數(shù)。

Ozempic和Wegovy的專利將于2031年到期，諾和諾德的下一代藥物Cagri Sema可能成為Ozempic和Wegovy的繼任者。

不只是諾和諾德，這塊蛋糕將能夠滿足所有減肥藥生產(chǎn)商的需求。

瑞典生物技術(shù)公司Empros Pharma AB的首席科學官Ulf Holmback表示：“肥胖市場如此之大，對于我們這些小個子來說，‘剩下的’仍然非常大?！?/p>

糖尿病藥物之王——諾和諾德

諾和諾德總部位于哥本哈根一個不起眼的郊區(qū)巴格斯韋德，建筑設(shè)計靈感來自胰島素分子。

胰島素是胰島β細胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，外源性胰島素主要用來治療糖尿病。

正是這種由51個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，造就了諾和諾德作為全球糖尿病藥物之王的今天。

諾和諾德的歷史最早可追溯到1923年，當時胰島素作為一種革命性新藥剛剛被用于治療糖尿病不久。

1923年，哥本哈根大學教授、諾貝爾生理學醫(yī)學獎獲得者August Krogh和他的夫人Marie Krogh——一名2型糖尿病患者——創(chuàng)立了諾德胰島素實驗室（Nordisk Insulinlaboratorium），將這種救命藥商業(yè)化。

1924年，諾德雇員Harald Pedersen和Thorvald Pedersen兄弟成功研制出穩(wěn)定液態(tài)的胰島素，以及沿用至今的胰島素給藥工具——諾和針(Novosyringe)。

由于Pedersen兄弟和諾德在諾和針的合作方面沒有談攏，1925年，Pedersen兄弟辭職創(chuàng)業(yè)，成立了諾和治療實驗室(Novo Terapeutisklaboratorium)，開始了與諾德相愛相殺的日子。

在你追我趕的過程中，諾和成長為全球第二大胰島素制造商和第一大工業(yè)用酶制造商，諾德則成為全球第三大胰島素制造商和最大人生長激素制造商之一。

直到1989年，兩家公司合并為今天的諾和諾德(Novo Nordisk A/S)，成為全球第一大胰島素制造商。

2001年，諾和諾德分離工業(yè)酶業(yè)務(wù)，成立獨立的公司諾維信，目前仍是世界最大的工業(yè)酶制劑和微生物制劑生產(chǎn)商。

2007年，諾和諾德入選被福布斯全球超級明星公司，成為10家全球超級明星公司中唯一的一家制藥公司。

2022年，諾和諾德首次成為歐洲市值第二高的公司。

現(xiàn)如今，諾和諾德仍生產(chǎn)著世界上一半的胰島素，雖然它已經(jīng)探索了口服避孕藥、生長障礙和減肥等領(lǐng)域，但糖尿病仍然是其支柱業(yè)務(wù)。

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