全球10款，國內(nèi)4款!

CD19“四大高手”共同過招

(資料圖片)

CD19是B淋巴細(xì)胞表達(dá)的一種CD分子，屬于Ig超家族。CD19分子作為B細(xì)胞表面發(fā)揮特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體存在于B細(xì)胞成熟的各個階段，其同樣在許多白血病等惡性B細(xì)胞上呈異常表達(dá)。

抗體免疫殺傷作用的發(fā)揮需要依賴于其他免疫細(xì)胞，抗體結(jié)合腫瘤表面高表達(dá)分子從而激活其他免疫細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用的機(jī)制，使CD19分子成為免疫治療的一個重要靶點。

目前，在中國獲得NMPA批準(zhǔn)上市的CD19相關(guān)藥物有4款，最早上市的是由百濟(jì)神州引入的CD3/CD19雙抗藥物貝林妥歐單抗，于2020年12月獲批;復(fù)星凱特引入的阿基侖賽、藥明巨諾自主研發(fā)的瑞基奧侖賽兩款CD19靶向CAR-T療法在2021年獲批上市，豪森藥業(yè)引入Viela Bio的CD19單抗伊奈利珠單抗于2022年3月獲批上市，用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙。

作為首款在中國上市的CD19藥物，貝林妥歐單抗放量明顯。數(shù)據(jù)顯示，2022年上半年貝林妥歐單抗在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院(簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu))終端的銷售額超過4000萬元。

藥明巨諾發(fā)布的中期報告顯示，2022年上半年瑞基奧侖賽為復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者開具了77張?zhí)幏?，完成?4位患者的回輸。數(shù)據(jù)顯示，2022年上半年瑞基奧侖賽在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額超過600萬元。

中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端瑞基奧侖賽和貝林妥歐單抗銷售趨勢(單位：萬元)

目前全球已有10款CD19靶向藥物上市，涉及單抗、雙抗、CAR-T、ADC四大技術(shù)路線。

除了阿基侖賽和瑞基奧侖賽，諾華的Tisagenlecleucel、吉利德的Brexucabtagene autoleucel、BMS的Lisocabtagene maraleucel、Immuneel Therapeutics的ARI-0001也是CD19靶向CAR-T藥物。CD19單抗方面，除了伊奈利珠單抗，NCYTE公司/諾誠健華的Tafasitamab于2020年獲批上市。

此外，全球還上市了一款靶向CD19的ADC藥物，是ADC Therapeutics公司的Loncastuximab tesirine。國內(nèi)在CD19的創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域緊跟國際，Tisagenlecleucel和Loncastuximab tesirine處于臨床3期階段，Tafasitamab處于臨床2期階段。

全球已上市CD19藥物

超40款新藥來襲

藥明巨諾、復(fù)星凱特、亙喜生物.....競逐“網(wǎng)紅”靶點

CD19靶點作為腫瘤賽道的熱門選手之一，各大創(chuàng)新藥企業(yè)均對其青睞有加。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)在研CD19項目已經(jīng)超過100項，其中處于申報臨床及以上階段的藥物超過40個。

從研究進(jìn)展來看，除了已獲批上市的4款藥物，研究進(jìn)展最快的是合源生物自主研發(fā)的赫基侖賽注射液，其上市申請于2022年12月21日獲NMPA受理，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，有望成為國內(nèi)第5款CD19藥物。其次，ADC Therapeutics公司Loncastuximab tesirine、諾華的CTL019(Tisagenlecleucel)皆進(jìn)入了臨床3期。

處于申報臨床及以上階段的CD19藥物

從企業(yè)申報數(shù)量上看，專注于CAR-T細(xì)胞療法的亙喜生物是CD19研發(fā)領(lǐng)域的“領(lǐng)軍者”，共有3款產(chǎn)品處于臨床試驗階段，其中擬用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的GC007g進(jìn)入臨床2期，并已完成首例患者給藥。而另外兩款靶向CD19的CAR-T藥物分別處于臨床1期(GC019F)和申請臨床(GC012F)階段。此外，處于臨床試驗階段的CD19藥物達(dá)到2款的藥企還有恒潤達(dá)生、西比曼生物、永泰生物、優(yōu)卡迪生物等。

不同藥企針對CD19進(jìn)行激烈的競爭角逐時，會在單抗、雙抗、CAR-T、ADC四大技術(shù)路線中選擇認(rèn)為對自己最優(yōu)的類型。從藥物類型來說，CAR-T類型的CD19藥物數(shù)量最多，占40多款藥物中的76%，CAR-T類型是國內(nèi)藥企重點布局的類型，賽道擁擠程度相當(dāng)高。此外，雙抗的數(shù)量有4個，占據(jù)近10%的份額。單抗和ADC類型藥物數(shù)量不多，且都是進(jìn)口藥物。

CD19藥物類型占比

賽道擁擠，“內(nèi)卷”嚴(yán)重!

“快”和“差異化”助力化解

近幾年，隨著大量藥企涌入賽道，CD19藥物的研發(fā)熱度持續(xù)升高，如今已成為國內(nèi)研發(fā)熱度前5的靶點，比肩PD-1/PD-L1、HER2、EGFR等靶點。大量CD19相關(guān)項目的開展使得賽道競爭激烈、“內(nèi)卷”嚴(yán)重。

為何在CD19靶點上會出現(xiàn)“內(nèi)卷”嚴(yán)重的情況?主要有三方面因素：

首先，CD19在腫瘤治療領(lǐng)域確實是一個很好的靶標(biāo)，憑借其獨特性和優(yōu)異性，以CD19為靶點的抗腫瘤藥大有可為，有望成為主流的臨床治療方法。當(dāng)然，這些結(jié)論有數(shù)據(jù)支撐，目前全球已有超過300個針對CD19靶點的項目在研。自2014年首款CD19靶向藥物--貝林妥歐單抗上市后，越來越多的CD19相關(guān)項目研發(fā)信息進(jìn)行了對外披露。

其次，國內(nèi)外市場都對腫瘤治療產(chǎn)品有較大需求，且腫瘤藥往往價格昂貴，有充足的利潤空間，若能在治療效果及安全性上取得突破，市場回報率高。而且，選擇CD19這種已得到驗證、研發(fā)失敗率低的靶點，可降低大量投入后研發(fā)失敗的風(fēng)險。

最后，在我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)崛起，政策也在大力推進(jìn)創(chuàng)新藥市場化運作的大背景下，不少藥企都有“me-better”心態(tài)。企業(yè)選擇已有上市藥物的CD19靶點，在仿制中創(chuàng)新。藥物經(jīng)過改造之后，其臨床效果比原創(chuàng)藥有顯著提升，從而實現(xiàn)藥物商業(yè)化的捷徑。

要想在CD19的擁擠的賽道中脫穎而出，決勝關(guān)鍵無疑是“快”和“差異化”。

“快”：任何市場、任何產(chǎn)品，贏得先發(fā)優(yōu)勢是至關(guān)重要的，CD19領(lǐng)域也不例外。

因此，被選擇的候選藥物要滿足臨床試驗和開發(fā)的多個標(biāo)準(zhǔn)，即滿足臨床療效，高安全性，藥效/藥代動力學(xué)參數(shù)合適，良好的物化性質(zhì)，可放大生產(chǎn)等。具有優(yōu)良性質(zhì)的CD19藥物顯然可以降低CMC(藥品的化學(xué)、制造和控制)開發(fā)難度并縮短研發(fā)周期，為產(chǎn)品商業(yè)化贏得先機(jī)。

“差異化”：CD19領(lǐng)域的差異化體現(xiàn)在不同技術(shù)路線的選擇，不同企業(yè)可以通過選擇不同技術(shù)路線的藥物進(jìn)行差異化布局，目前大部分企業(yè)選擇了成功概率更高的CAR-T技術(shù)路線，但也有些企業(yè)選擇單抗、雙抗或ADC藥物等。

結(jié)語

近十年來，中國創(chuàng)新藥整體環(huán)境和層次都向前躍進(jìn)了一大步，這是不爭的事實。雖然和歐美的國際同行相比還有一定差距，然而任何歷史進(jìn)程都勢必充滿曲折與反復(fù)。CD19領(lǐng)域的競爭也是如此，激烈而火熱，對于創(chuàng)新藥行業(yè)來說，這是市場活躍的表現(xiàn)，也是行業(yè)在前行的證據(jù)。

本文來自“米內(nèi)網(wǎng)”，作者：皓月。智通財經(jīng)編輯：王岳川。

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