1月13日晚間，國家衛(wèi)健委官網發(fā)布《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》。與第一批相比，本次重點監(jiān)控目錄數(shù)量由20個調整為30個品種，其中第一批中的7個品種繼續(xù)留在監(jiān)控目錄中按照要求將加強重點監(jiān)控，而另外的13個品種則被移出重點監(jiān)控目錄。

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其中，從重點監(jiān)控目錄移出中的馬來酸桂哌齊特曾是四環(huán)醫(yī)藥(00460)的重磅藥物。

十年磨一劍，克林澳過去的成功并非偶然

據(jù)智通財經APP了解，克林澳?(通用名馬來酸桂哌齊特注射液)由四環(huán)醫(yī)藥于2002年作為國內首仿在中國市場獲批上市，是一款腦血管擴張藥物。該產品通過使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。還能增強腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。并提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。最終提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。

作為曾經在臨床上治療心腦血管病管的一線藥物，20年來，克林澳已使700萬患者受益，在中國市場的年終端銷售額曾超過10億元，是當時用于治療腦卒中的重磅產品。

然而2019年克林澳被列入重點監(jiān)控目錄后，其銷售額也大幅下滑。據(jù)四環(huán)醫(yī)藥年報數(shù)據(jù)顯示，公司當年的心腦血管藥物的收益為23.43億元，同比下降12.8%，其中馬來酸桂哌齊特注射液收入2.15億元，同比下降31.7%。

隨后，四環(huán)醫(yī)藥根據(jù)國家藥監(jiān)局要求對克林澳開展了上市后確證性臨床試驗。2020年，四環(huán)醫(yī)藥率先獨家完成該品種的大型確證性臨床研究。試驗證明克林澳確實能顯著改善AIS患者神經功能和日常生活活動能力，降低殘疾，同時安全性耐受性良好，并于2020年10月成功獲批用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙的新適應癥。

縱觀國內心腦血管病管治療用藥市場，可以發(fā)現(xiàn)目前用于針對急性缺血性腦卒中的治療藥物有限，石藥集團的丁苯酞為國內具有完全自主知識產權的治療急性缺血性腦卒中的重磅產品，2021年銷售額約為66億元，占國內腦卒中藥物治療市場份額之首。

丁苯酞從1986年開始研究至今已歷經30多年的研發(fā)及上市發(fā)展歷程，作為國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，丁苯酞項目共獲得多項國內和國際專利。據(jù)了解，石藥集團“丁苯酞原料及軟膠囊”項目于2009年榮獲國家科技進步二等獎，丁苯酞系列產品于2010年還先后納入《國家醫(yī)保目錄》等，其后在2018年丁苯酞還獲得美國FDA頒發(fā)的治療肌萎縮側索硬化癥的孤兒藥資格認定。

自丁苯酞上市以來，短短十余年的時間內，該產品已成為石藥集團拳頭產品，銷售收入從2015年的17億元增至2021年的66億元，銷售業(yè)績的快速增長已成為業(yè)界創(chuàng)新藥的典范。目前石藥集團還在丁苯酞產品上進行全方位布局，在全面深入研究丁苯酞的基礎上，正在進行丁苯酞后續(xù)產品的研制開發(fā)。多款創(chuàng)新藥物也在有條不紊地申報中。由于腦卒中領域市場極大的需求，該產品未來仍具有十分廣闊的發(fā)展空間。

除了丁苯酞，急性腦卒中治療藥物領域中另一個值得關注的產品則為克林澳。就藥物本身而言，丁苯酞為改善腦血管微循環(huán)藥物，而克林澳(馬來酸桂哌齊特)為一種鈣離子通道阻滯劑，屬于腦血管擴張藥物，同樣用于急性缺血性腦卒中患者。不僅如此，克林澳還具有獨特的內源性腺苷增效，具有充足的循證醫(yī)學證據(jù)，是目前國內自主研止的腦卒中治療藥品中參與中心最多、納入樣本量最大的臨床試驗，在安全性及有效性都得到了有效保障。

詢證醫(yī)學實驗證實馬來酸桂哌齊特有效性

作為馬來酸桂哌齊特上市后確證性研究的主要參與者之一，倪俊教授詳細介紹了馬來酸桂哌齊特用于急性缺血性腦卒中的作用機制、研究設計以及主要研究結果。

馬來酸桂哌齊特是一種弱鈣離子拮抗劑，能有效改善腦缺血區(qū)域的血供，且前期研究證實其并不影響患者的臨床血壓管理，避免了血壓過低引起腦缺血部位的低灌注問題。早在2002年，馬來酸桂哌齊特已在國內獲批用于缺血性腦卒中的治療，目前已經積累了600萬余人次的臨床使用經驗。

為順應藥品研發(fā)的進步和優(yōu)化趨勢，響應國家藥品監(jiān)督管理局開展注射劑再評價的要求，馬來酸桂哌齊特上市后確證性研究方案經包括北京協(xié)和醫(yī)院在內的數(shù)十位專家詳細論證后，由北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授牽頭、四環(huán)醫(yī)藥投入了近億元、歷時三年才完成本次臨床確證研究，研究中先后四次召開了全國性的研究者的方案、GCP及量表一致性評價培訓會，總計培訓參研人員近400人次之多。整個研究以新藥的注冊三期臨床試驗操作標準執(zhí)行，為研究結果提供了重要的質量保障。

2020年8月，四環(huán)醫(yī)藥在BMC Neurology發(fā)表馬來酸桂哌齊特注射液(克林澳)上市后大型臨床研究結果。數(shù)據(jù)顯示，在入組的入組了1301例患者中，第90天mRS評分≤2的完整分析組中，馬來酸桂哌齊特組與對照組之間存在顯著差異(60.9%，p=0.0004 VS 50.1%，p=0.001;當數(shù)據(jù)進一步調整了年齡后);在90天時mRS得分>2的馬來酸桂哌齊特組患者的優(yōu)勢比為0.607(95%置信區(qū)間【0.460，0.801】)

基于這樣大規(guī)模的中國臨床循證，2020年10月，北京四環(huán)生產的馬來酸桂哌齊特注射液新適應證獲國家藥監(jiān)局批準：用于改善AIS所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。這標志著國家層面認可了桂哌齊特注射液在急性缺血性卒中的治療價值。桂哌齊特也是目前國內開展藥品上市后臨床研究以來，唯一獲批的腦卒中治療領域的藥品。該RCT研究等同于桂哌齊特通過一致性評價，研究成果榮獲第六屆中國優(yōu)秀論文獎。

亟待滿足的腦卒中治療市場需求

之所以桂哌齊特能獲得國家層面的高度認可，本質還是由于腦卒中是我國第一位疾病死因，并且發(fā)病率呈上升趨勢。

智通財經APP了解到，腦卒中(中風)指因各種誘發(fā)因素引起腦內動脈狹窄、閉塞或破裂而造成的急性腦血液循環(huán)障礙，屬于急性腦血管疾病，是中國居民死亡原因之首。臨床一般將腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類，國內發(fā)病率均呈上升趨勢，根據(jù)《中國腦卒中防治指南 (2021)》，我國腦卒中新發(fā)比例約 0.28%，其中急性占比約 70%，2022年我國總人口約 14.13 億人，2022 年我國新發(fā)急性缺血性腦卒中人數(shù)約277萬人?！吨袊渲袌蟾?2020》顯示，2019 年我國存量卒中患者2876萬例，其中缺血性卒中患者2418萬例。

對于急性缺血性腦卒中，溶栓是主要的治療手段，但溶栓治療并不適合所有患者。CHINAQUEST研究表明，我國AIS患者從發(fā)病到醫(yī)院的時間平均為20.1小時，腦卒中患者接受溶栓治療的總比例小于3%。

根據(jù)2017年中國腦卒中防治報告，首次腦卒中后1年的復發(fā)率高達17.1%，患者必須長期服藥以預防復發(fā)，這也促使國內卒中用藥市場持續(xù)增長。2020年國內卒中用藥市場規(guī)模約690億元。

“大水出大魚”，國內腦卒中用藥市場足夠大，也為馬來酸桂哌齊特后續(xù)的成長提供充足的環(huán)境。而目前國內僅克林澳一家獲批急性缺血性腦卒中適應癥。根據(jù)藥監(jiān)局數(shù)據(jù)顯示，目前馬來酸桂哌齊特共有4家公司的8個批文，其中三個是原料藥，均非注射劑。

除此之外，NMPA在2016年發(fā)文要求所有的該產品生產廠家都需開展上市后確證性臨床試驗，并要求在2019年底未取得受理通知書的，應暫停銷售。2020年，四環(huán)醫(yī)藥率先獨家完成該品種大型確證性臨床研究，壁壘優(yōu)勢明顯，未來將成為獨家品種。

這幾年，四環(huán)醫(yī)藥已經成功轉型至“創(chuàng)新+醫(yī)美”兩翼齊飛的格局，旗下?lián)碛?0+款醫(yī)美產品以及50+款創(chuàng)新藥，且多款已至收獲期。隨著克林澳被移出重點監(jiān)控目錄，這也為國內急性缺血性腦卒中適應癥的治療用藥方案提供了一個新的選擇，將給患者帶來福音。同時也為四環(huán)醫(yī)藥的現(xiàn)金業(yè)務帶來新的現(xiàn)金流，助力四環(huán)醫(yī)藥的創(chuàng)新藥以及醫(yī)美業(yè)務做大做強。

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