去年11月，強生的BCMA/CD3雙抗Tecvayli獲FDA批準上市。作為全球首款靶向BCMA/CD3雙抗，Tecvayli的上市顯然備受關注。

不過市場關注的不僅是Tecvayli首款上市雙抗的身份，還有其針對的適應癥——4或5線治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)。而這正是半年前剛獲FDA批準上市的BCMA CAR-T療法產(chǎn)品Carvykti所在的適應癥賽道。

實際上，由于在適應癥方面，雙抗和CAR-T療法的重合率相當高。導致近年以來，多款雙抗產(chǎn)品出現(xiàn)了與CAR-T療法“搶食”的現(xiàn)象。不過雙抗搶的并不是自體CAR-T的飯碗，而是異體CAR-T的飯碗，也就是近年來市場大熱的“通用型CAR-T”。

(資料圖)

從眼下的數(shù)據(jù)來看，受限于免疫排斥反應，通用型CAR-T與自體CAR-T相比，無論是療效還是持久性都還存在著一定的差距。也就是說，對于患者來說，選擇通用型CAR-T無疑是“用療效換時間”。而這便落入了與雙抗的同一市場區(qū)間。

曾經(jīng)替代自體CAR-T的商業(yè)邏輯被推翻，又落入與雙抗進行市場競爭的局面，這就是通用型CAR-T現(xiàn)在的處境，也是今年以來亙喜生物這類公司估值長期被壓制并一路走低的原因之一。

現(xiàn)貨CAR-T商業(yè)邏輯“遇險”

對于亙喜生物來說，其最大的風險不在于技術壁壘被動搖，而在于其核心產(chǎn)品的適應癥市場正不斷受到?jīng)_擊。

實際上，從臨床表現(xiàn)來看，亙喜生物的產(chǎn)品表現(xiàn)力強勁。此前，GC012F已針對三項惡性血液腫瘤開展了臨床研究，逾50例患者已接受了該治療。在兩項針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)和新確診多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)患者的研究中，GC012F展現(xiàn)出了快速、深入且持久的療效，總體應答率(ORR)分別高達93.1%和100%。

今年2月，公司宣布FasTCAR-T GC012F治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)的新藥臨床試驗申請已先后獲得美國FDA和中國NMPA批準，相關臨床試驗即將啟動。

根據(jù)亙喜生物最新披露的Q1財報，亙喜生物Q1歸屬于普通股股東凈虧損1.52億元(人民幣，下同)。其中公司研發(fā)支出為1.38億元，上一季度為1.13億元、上年同期為1.22億元，增加的主要原因是研究、開發(fā)和臨床試驗支出增加，包括與Seagen公司相關的許可費用。

從現(xiàn)金儲備來看，截至3月31日，公司持有現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和短期投資12.78億元。此外，公司短期借款和長期借款的流動部分為1.22億元，長期借款為4170萬元。

可以看到，由于沒有商業(yè)化產(chǎn)品，目前亙喜生物主要靠市場融資維持研發(fā)和運營，雖然目前現(xiàn)金儲備較為充足，但缺乏造血能力依然嚴重壓制了公司的估值，截至5月17日，亙喜生物的市值僅為1.49億美元。

對于亙喜生物來說，盡快推動通用型CAR-T產(chǎn)品GC012F獲批上市，才是釋放估值潛力的關鍵舉措。但如今不同以往，在GC012F針對的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)市場已然出現(xiàn)眾多來自雙抗賽道的競爭對手。

據(jù)智通財經(jīng)APP了解，在ASH 2022年會上，強生/楊森公布了其GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)的1/2期臨床研究結(jié)果。數(shù)據(jù)分析顯示，在接受過中位5線療法的R/R MM患者中，在接受每周0.4 mg/kg與每兩周0.8 mg/kg的talquetamab皮下注射給藥后，ORR分別為74.1%和73.1%，且其中位緩解時間(DOR)為9個月或以上?？傮w來說，Talquetamab在既往接受過多線治療的RRMM患者中，顯示出良好的療效和可控的安全性。

血液腫瘤是雙特異性抗體的“最熱門”領域。據(jù)統(tǒng)計，截至目前，全球在研雙抗逾800項，適應癥包含血液腫瘤的雙抗達到了155個，將近占到了20%。不難看到，多發(fā)性骨髓瘤作為在血液腫瘤領域第二大常見惡性腫瘤已有多款在研雙抗正在布局。

根據(jù)Fortune Business Insights的報告，2018年全球多發(fā)性骨髓瘤市場規(guī)模為約195億美元，預計到2026年將達到約310億美元，預測期間年復合增長率將為6.0%。在如此龐大的市場規(guī)模和臨床需求下，多發(fā)性骨髓瘤無疑是各大藥企兵家必爭之地。值得一提的是，雙抗同樣也是現(xiàn)貨產(chǎn)品，與GC012F顯然在同一競爭區(qū)間。

開拓自免賽道，前景幾何?

亙喜生物顯然也意識到了，靠單一的且競爭日趨激烈的血液瘤市場不足以撐起后續(xù)商業(yè)化的故事，于是也開始向自免市場靠攏。

5月16日，亙喜生物宣布啟動GC012F針對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床試驗。

關于CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并不是最近的新聞。

早在2022年9月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(FAU)的 Georg Schett 教授團隊等便在線發(fā)表在Nature Medicine的一篇文章報告了5例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，經(jīng)過CD19 CAR-T細胞治療后，病情得到改善且在17個月的隨訪期中未復發(fā)。該研究團隊今年2月又在《柳葉刀》發(fā)表了CD19 CAR-T治療另一自免疾病——抗合成酶抗體綜合征的初步療效。

去年11月23日，“CAR-T之父”、賓夕法尼亞大學的 Carl June 教授在 Cell 期刊發(fā)表評論文章，進一步證實了CAR-T細胞治療在治療自身免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的非常有前途的效果。

今年4月10日，國產(chǎn)CAR-T藥物瑞基奧侖賽注射液獲CDE臨床試驗默示許可，用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

近日，華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院宣布：成功運用CAR-T細胞免疫療法根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

以上都在說明CAR-T進軍自免領域指日可待。從市場空間來看，2030年全球患病人數(shù)或?qū)⑦_855.2萬人，其中中國約109.5萬人;全球SLE治療藥物市場的規(guī)模預期 2030年至169億美元，其中生物制劑市場規(guī)模達143億美元，中國市場有望達到43億美元，其中生物制劑達32億美元。

另外，SLE常用標準療法安全性和耐受性亟待提高。目前的標準療法包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等多種藥物，其中激素是最常用的基礎藥物，但是病程≤4年的SLE患者中，僅約25%的患者經(jīng)過治療得到臨床緩解，45%的患者出現(xiàn)器官損害，激素相關不良反應的發(fā)生率超過30%。

市場競爭層面，目前國內(nèi)針對SLE治療藥物中上市的生物制劑僅榮昌生物的泰它西普和葛蘭素史克(GSK)的貝利尤單抗2款，競爭水平較低。但從銷量來看，以貝利尤單抗為例，其是目前銷售額最高的一款SLE藥物，2021年已進入10億美元俱樂部。在國內(nèi)貝利尤單抗于2019年7月獲批上市，并在2020年12月進入國家醫(yī)保。

相比于競爭日趨激烈的血液瘤市場，通過介入SLE治療打開自免領域，對于CAR-T研發(fā)藥企來說，顯然是打開了產(chǎn)品商業(yè)化更大的空間，但對于亙喜生物來說，自免市場雖然美好但遠水解不了近渴，推動核心產(chǎn)品盡快進入血液瘤治療市場提高公司造血能力，或許才是其該關注的要事。

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