去年12月7日，賽諾菲宣布終止與Revolution Medicines在SHP2抑制劑開發(fā)和商業(yè)化的合作，并向?qū)Ψ綒w還當(dāng)年花5000萬美元預(yù)付款和超過5億美元的里程碑付款買下的RMC-4630。賽諾菲的這一行為在當(dāng)時一度引發(fā)全球業(yè)界熱議。

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雖然賽諾菲未對此次“退貨”進行詳細(xì)說明，但業(yè)界猜測可能是因為RMC-4630潛力不佳。

去年7月14日，安進在WCLC大會上公布了KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性。

不過對于SHP2這一明星靶點，當(dāng)時市場對其的希望仍在，理由在于，除了賽諾菲外，仍有不少創(chuàng)新藥企還在這一領(lǐng)域有所布局。其中加科思-B(01167)與艾伯維合作開發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312甚至在當(dāng)時被認(rèn)為有望成為該領(lǐng)域的FIC產(chǎn)品。

然而，就在7月4日，加科思發(fā)布公告稱：“AbbVie基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因就雙方的許可及合作協(xié)議(「該協(xié)議」)發(fā)出終止通知，該協(xié)議涉及加科思根據(jù)該協(xié)議向AbbVie許可的SHP2抑制劑的全球開發(fā)及商業(yè)化?！?/p>

這一消息直接導(dǎo)致加科思次日股價大跌。智通財經(jīng)APP觀察到，7月5日，加科思股價低開低走，盤中跌幅一度達到25.97%。

明星靶點為何又被“退貨”?

過去幾十年，SHP2一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點。但隨著近年來的研究進展，SHP2靶向藥研發(fā)逐漸取得突破，使得它成為當(dāng)下新藥研發(fā)的前沿靶點之一，并有望與包括免疫檢查點藥物在內(nèi)的多種藥物聯(lián)合使用來提高腫瘤治療的效果。如今，SHP2作為一個明星癌癥靶點，已吸引了國內(nèi)外多家藥企布局研發(fā)，如諾華、艾伯維、輝瑞、加科思、諾誠健華和蘇州勤浩醫(yī)藥等。

但目前全球范圍內(nèi)針對SHP2靶點尚無藥物獲批上市，不過有多款SHP2抑制劑獲批臨床。其中，進展最快的處于2期臨床階段的藥物TNO-155，這款產(chǎn)品也是首款進入臨床階段的SHP2抑制劑。

不過，諾華在SHP2抑制劑的研發(fā)上并不順利，其中表現(xiàn)在SHP2抑制劑的單藥效果不佳。在2021年ASCO年會上，諾華公布報告了TNO155在成年晚期實體瘤患者中的一期臨床試驗初步結(jié)果。結(jié)果顯示，截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，客觀緩解率為0%，更是有94%的患者因為疾病進展、不良反應(yīng)、死亡而停止了治療。

也正是因此，后來者幾乎默認(rèn)了研發(fā)SHP2抑制劑主要用在聯(lián)合療法上。

但正如上文提到的，臨床結(jié)果顯示，安進KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630并未出現(xiàn)“1+1>2”的效果，加之早在2021年，Revolution就已經(jīng)停止了RMC-4630與MEK抑制劑的聯(lián)藥試驗，這意味著SHP2的聯(lián)藥組合或在不斷減少，無疑限制了該靶點產(chǎn)品未來的成長空間。

從聯(lián)合療法角度來看，作為一款輔助用藥，SHP2抑制劑聯(lián)合PD(L)1單抗/KRASG12C抑制劑是當(dāng)前業(yè)界的高度共識，但臨床數(shù)據(jù)相對匱乏?；赟HP2靶點在激活RAS蛋白和執(zhí)行PD1信號通路上的功能，SHP2抑制劑和PD1單抗、KRAS抑制劑的聯(lián)用潛力巨大。

換言之，一家企業(yè)若想推動其SHP2抑制劑快速上市，據(jù)目前的研究認(rèn)知，基本綁定PD-1和KRAS抑制劑。

回到加科思和艾伯維之間的合作，若從聯(lián)藥角度來看，艾伯維要想從中獲益，需要在自身管線中投入PD-1和KRAS抑制劑進行聯(lián)藥研究。但從其披露的2022年財報來看，其業(yè)務(wù)主要分為免疫、血液腫瘤、神經(jīng)、醫(yī)美、眼科、女性保健和其他業(yè)務(wù)七個板塊，其中自身免疫疾病的份額仍接近半壁江山，其次是血液腫瘤業(yè)務(wù)。

也就是說，對于艾伯維而言，其管線內(nèi)既沒有PD-1也沒有KRAS，未來很難從SHP2抑制劑中獲得可觀的商業(yè)利潤。

另外，“藥王”修美樂專利到期，使其今年將在美國遭遇第一批仿制藥競爭。據(jù)Evaluate Pharma報道，到2026年，受仿制藥的沖擊，修美樂的銷售額將可能降至68.3億美元。艾伯維官方的預(yù)計生物類似藥對修美樂2023年收入影響接近45%。

因此，艾伯維此次向加科思“退貨”，或許更多的是基于商業(yè)利益考慮，而非顧慮加科思在研進度和結(jié)果。

License out遭退貨，是否還有其他出路?

近年來，國內(nèi)重磅License out遭退貨屢見不鮮。其中甚至不乏首付款過億美元的大單。

對于投資者來說，終止合作意味著公司未來業(yè)務(wù)發(fā)展或業(yè)績存在不確定，因此在二級市場出現(xiàn)過度反應(yīng)實屬正常，但對上市公司來說，在業(yè)務(wù)領(lǐng)域是否有其他出路，便決定了其后續(xù)股價是否有反彈的可能。

先從此次被退貨的加科思在研產(chǎn)品SHP2抑制劑JAB-3312來看，近期美銀證券發(fā)布系列研報，盤點全球最具潛力的十大靶點。在關(guān)于SHP2的盤點中，美銀證券分析了所有臨床階段的項目，在這11家公司中，加科思的二代SHP2抑制劑“JAB-3312”是全球黑馬。

美銀證券認(rèn)為，加科思的二代SHP2抑制劑JAB-3312有三大優(yōu)勢：臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于同類，特別是結(jié)合動力學(xué)顯著優(yōu)于RMC-4550;更強大的抗腫瘤活性，更低的劑量(每日僅1-8毫克);IC50僅1.5nM，顯著低于同類產(chǎn)品。

結(jié)合以上三點，美銀證券認(rèn)為JAB-3312會改變SHP2研發(fā)的現(xiàn)有局面，因為其劑量更低，安全性更強，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮作用。

對于SHP2未來的研發(fā)趨勢，美銀認(rèn)為SHP2抑制劑的未來需要在KRAS通路上尋找聯(lián)合用藥的機會，加科思是KRAS通路上全球布局?jǐn)?shù)量最多的公司，這意味著加科思的SHP2具有其他公司所沒有的內(nèi)部聯(lián)合用藥潛力。

此次在公告中，加科思也提到，其仍致力于推進其全球臨床開發(fā)計劃，包括KRAS G12C抑制劑等多種聯(lián)合療法和各種腫瘤驅(qū)動因子抑制劑的靶向療法。JAB-3312聯(lián)合Glecirasib(加科思KRAS G12C抑制劑)的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計將于今年下半年發(fā)布。

另外，從目前加科思的研發(fā)管線來看，其還有一款核心產(chǎn)品JAB-21822(格來雷塞)，這是加科思針對KRAS G12C靶點研發(fā)的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)來看，在藥物的有效性和安全性上，格來雷塞的ORR為53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機理來看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競品。從安全性數(shù)據(jù)上看，加科思和安進數(shù)據(jù)接近，但在“任意副作用造成試驗中斷”這一指標(biāo)上，安進發(fā)生率為4%，加科思為0。

從開發(fā)進度來看，該產(chǎn)品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經(jīng)到了關(guān)鍵性的三期臨床，預(yù)計于今年底報送上市申請，2024年上市。

只是，從另一方面來說，這也意味著距加科思正式進入“造血時代”還有1年時間。而據(jù)公司披露的2022年年報，去年全年，加科思年內(nèi)凈虧損較2021年擴大23.47%，達到3.72億元;當(dāng)期經(jīng)營活動現(xiàn)金流凈流出2.92億元。在這關(guān)鍵時間節(jié)點，加科思被艾伯維“退貨”，在一定程度上還是影響了市場對其后續(xù)商業(yè)化預(yù)期及估值成長性的判斷，未來加科思能否觸底反彈還是要看產(chǎn)品商業(yè)化后能否為自身帶來較高回報。

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